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顶空氧气分析、开发和验证容器闭合完整性方法

发布日期:2019-11-19 发布人:上海奇宜

                                                                                           
 摘要
 
      利用激光顶空氧气对带有空气顶空的样品进行容器闭合完整性测试(CCIT),以检测小缺陷(≤20微米)和大缺陷(0.5-2 mm),评估样品在产品包装生命周期任何时间点的容器闭合完整性(CCI)。本文将讨论利用氧气顶空分析对空气顶空样品进行CCI方法的开发和验证,包括对不同容器尺寸和填充体积的考虑。
 
 介绍
 
      通过将空气顶空样品储存在密封的氮气环境中并监测顶空氧气的减少情况,可以对带有空气顶空的样品进行激光顶空氧气容器封闭完整性测试(CCIT)。该无损、定量、确定性试验允许检测小(小于等于20微米)和大(0.5-2毫米)缺陷,评估产品包装生命周期中任何一点样品的容器密封完整性(CCI)。本文将讨论利用氧气顶空分析对空气顶空样品进行CCI方法的开发和验证,包括对不同容器尺寸和填充体积的考虑。
 
     在产品包生命周期中,CCIT可以在多个点上使用。进行CCI检测的一个常见原因是代替无菌检测(食品和药物管理局,2008年)。对于许多药物,如非肠道药物产品,保持无菌是一个关键的质量属性。为了利用CCIT建立无菌质量属性,在产品放行时或初始时间点进行传统的无菌检测或其他已验证的无菌释放机制,以验证产品批次是否无菌。然后,在未来的稳定时间点(通常是每年一次),可以用CCIT代替无菌检查,以确定不存在微生物污染的缺陷。
 
     在USP<1207>包装完整性评估-无菌产品章节中列出了使用激光顶空分析(包括氧气顶空分析)进行容器密封完整性测试的方法。本文中的方法开发和验证遵循USP<1207>一章中列出的指南。(美国药典公约,2016年)。
 
 CCIT的氧顶空分析
 
     直观地说,氧气顶空分析可用于检测以改变顶空开始的容器中的泄漏(例如,净化的小瓶、在氮气下塞住的冻干小瓶等)。如果容器、封盖或两者之间的接口有缺陷,容器中的氧气水平将随着时间的推移而增加。与阳性对照和阴性对照相比,监测这一增加可以确定容器密封完整性。然而,许多产品是用一个简单的空气顶空代替改变顶空。
 
    氧气顶空分析也可用于通过故意暴露于低氧/高氮环境,测定具有初始空气顶空的样品的CCI。如果CCI有突破,这些挑战条件将造成顶空氧气的可检测减少。通常,首先测量样品的初始氧浓度(大约20%的大气氧)。然后将样品放入用氮气吹扫并密封的容器中。或者,可以使用手套箱或具有连续氮气吹扫的类似容器来创造挑战条件。在氮气中储存预定时间后,去除样品,第二次测量顶空氧浓度。对每个容器计算顶空氧的变化,并与最大允许氧变化进行比较。下面的方法开发和验证信息将集中于具有初始空气顶空的样品的情况。
 
 方法开发
 
     制定空气样品顶空氧CCIT法时,必须确定四个相互依赖的参数:1)待检测缺陷的范围(大小);2)样品在氮气中的适宜激发时间;3)后挑战测试窗口,用于从挑战条件中移除和测量样品;和4)最大允许氧变化(MAOC),这是最大可允许的变化,在该变化之上,CCI应该被认为是妥协的。
 
     对上述参数有重大影响的一个因素是顶空容积。当样品在激发条件下储存时,顶空气体浓度在扩散过程中发生变化。当小瓶顶部空间含有空气并置于高氮/低氧环境中时,容器内外的总压力相等,但氧气和氮气浓度存在分压差。随着时间的推移,分压差将通过任何缺陷达到平衡,从而导致h的可测量降低
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